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拉菲注册网址

2018-10-07 04:39

  本发现涉及选择性环氧合酶-2(COX-2)抑止药物塞来考昔(celecoxib)的前药。

  在非甾体抗炎药(NSAID)通过抑止前列腺素的合成显示其特有的抗炎、退热和止痛结果时,认为抑止环氧合酶(COX)类是至多的根基机制。保守的NSAID如酮咯酸、双氯芬酸、萘普生及其盐以医治剂量同时抑止形成上表达的COX-1和与炎症相关的或炎症可诱导的COX-2环氧合酶异构体。抑止COX-1显示出某些与使用保守NSAID相关的晦气副感化,此中所述COX-1发生为一般细胞功能所必需的前列腺素。相反地,在不线的前提下选择性地抑止COX-2可导致抗炎、退热、止痛以及其它无益的医治结果,与此同时可最小化或消弭这些晦气副感化。1999年第一次贸易上可获得选择性COX-2抑止药物如塞来考昔和罗非考昔,因而在本范畴中意味着较大的前进。这些药物被制成很多品种的经口给药剂型。

  帕瑞考昔是具有磺酰胺基团的选择性COX-2抑止药物的N-代替水溶性前药类的一种,所述帕瑞考昔由Talley等公开于美国专利5,932,598号,将其引入本文作为参考。在给药至患者后,帕瑞考昔转化成根基上水不溶性的选择性COX-2抑止药物伐地考昔。当表露于水中如消融于水时,帕瑞考昔也能够转化成伐地考昔。

  具有以下布局式(I)的帕瑞考昔,其本身在体外显示出较弱的抑止COX-1与COX-2活性,伐地考昔(H)对于COX-2具有较强的抑止活性而对于COX-1是较弱的抑止剂。

  上述美国专利5,932,598号还对比性地公开了其它具有磺酰胺基团的选择性COX-2抑止剂的N-代替前药。例如,此中认为化合物N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺(III)及其钠盐能够作为选择性COX-2抑止药物塞来考昔(IV)的前药使用。

  与大大都选择性COX-2抑止药物如塞来考昔和伐地考昔比拟较,因为帕瑞考昔高的水溶性,出格是帕瑞考昔盐如钠盐的高水溶性,前药帕瑞考昔被建议用于非肠道的使用。拜见TAlley等(2000),.Chem.43,1661-1663。

  上述美国专利5,932,598号指出医治炎症的优选方式是通过打针给药此中公开的水溶性化合物。然而,上述专利还公开了能够经口给药其公开的化合物或包含该化合物的组合物,而且公开了经口给药的组合物可认为例如片剂、硬胶囊或软胶囊、锭剂、可配制粉末、混悬液或液体的形式。

  帕瑞考昔遇水敏捷转化成为不成溶伐地考昔的趋向,至今限制了任安在经口给药帕瑞考昔或将帕瑞考昔成长成适用口服剂型上的乐趣。

  对于很多种蒙受这些疾病或有患有这些疾病风险的人们而言,出格是当期望自我给药时,静脉给药是未便利和令人不快的。经口给药凡是愈加便利而且无益于获得高度的患者顺从性。若是通过这种给药能够敏捷起效医治结果,出格是对于医治猛烈痛苦悲伤,这将是其另一个劣势。

  发现概述这里供给一种新的化合物,其具有布局式(V) 即,N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]-磺酰基]丙酰胺,也可定名为4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-N-丙酰基苯磺酰胺。而且还供给了(V)的可药用盐,包罗钠盐(VI) 这里还称为“化合物Z”。

  化合物(V)及其盐是用于医治或防止COX-2介导疾病的塞来考昔有用的前药,其能够以任何合适的路子向患者给药,此中所述路子包含非肠道路子(例如静脉内、肌内、皮下或皮内)、局部、经皮、眼内、直肠或经口路子。然而,正如下文中详述的那样,出乎预料地发觉当经口给药这些前药时,正如本范畴中强烈但愿的那样,在给药后较短的时间间隔获得了令人惊讶的高的塞来考昔血浆浓度,这与医治感化敏捷起效相分歧。

  优选化合物(V)的水溶性盐,可是 http://mamadish.com/liuhecaijihua/7024/

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